Estrategias de erradicación de la enfermedad de Alzheimer: la medicina predictiva y genómica

1. El ADN (ácido desoxirribonucléico) es el código fuente de la vida.

Cincuenta y cinco años después de que la revista Nature publicara la doble hélice (el modelo de la estructura molecular general del ADN, el ácido desoxirribonucléico (ADN) ya tiene sus propios biógrafos. Existen narraciones espectaculares sobre este fantástico descubrimiento e, incluso, posiciones enfrentadas acerca de las circunstancias que rodearon su investigación. Lo que parece claro es que este descubrimiento no fue suficiente para que surgiera, de inmediato, el abordaje biológico de las enfermedades humanas. Es decir, en aquel momento las ciencias naturales y la medicina eran disciplinas tan dispares que se desarrollaban en paralelo sin prácticamente cruce alguno de información entre ellas. Siendo esta la situación real a mediados del siglo pasado, un descubrimiento posterior al de la doble hélice, publicado por Oswald Avery y sus colaboradores en Journal of Experimental Medicine, es considerado el verdadero arranque de la biomedicina que en la actualidad domina la investigación de todas las enfermedades.

Estos celebres autores, aplicando técnicas y conocimientos bioquímicos, descubrieron que el ADN era la molécula que contenía información necesaria para modificar las características (el fenotipo) del neumococo y que, en consecuencia, era una molécula portadora de información genética. A partir de 1953, y con las posteriores constataciones de que el ADN portaba la información genética (en esos años existió una gran controversia acerca de si las proteínas o el ADN contenían dicha información), la importancia del ADN se ha multiplicado. De esta forma, comenzó la carrera para tratar de descifrar su mensaje. Hoy día, el reto tecnológico y científico es el mismo: entender el código fuente de la vida y aplicar este conocimiento para mejorar la salud humana y erradicar las enfermedades.

2. El proyecto genoma humano: un motor de investigación para la medicina molecular.

Aunque clásicamente se menciona que el ADN humano contiene 3 gigabases de información, conviene recordar que contamos con dos copias de cada gen y éstos están repartidos en 22 parejas de autosomas y dos cromosomas sexuales. Por tanto, la información acumulada en nuestro ADN es doble (somos diploides). En consecuencia, cada individuo normal acumula en su ADN nuclear 6.000.000.000 de pares de bases empaquetados en 23 parejas de moléculas de ADN de distinto tamaño y densidad génica. Durante la metafase de la división mitótica de las células, estas 23 parejas de moléculas tienen, además, una morfología diferente que se distingue mediante microscopía óptica (los cromosomas). El mensaje que contienen los cromosomas sirve para construir nuestro organismo y controlar perfectamente su funcionamiento (véase la figura adjunta)

Hasta hace muy poco tiempo el problema residía en que no conocíamos el mensaje del ADN (la secuencia de bases del mismo). Para generar la primera secuencia completa del ADN de la eucromatina humana (ADN no repetitivo) se lanzó el proyecto genoma humano (HGP). HGP fue la primera aproximación sistemática para descifrar nuestro código genético. Dada su envergadura, y con un presupuesto inicial de 3.000 millones de dólares, se consideró que el HGP era el proyecto Apolo de la biología humana y la medicina. El primer borrador, junto con la identificación de todas las pautas abierta de lectura (genes) de la eucromatina, se obtuvo en 2001, cuatro años antes de lo previsto inicialmente. La información derivada del proyecto es libremente accesible y quedó integrada en la base de datos del NCBI (National Center for Biotecnological Information) y otros repositorios públicos de información.

Merced al fuerte empuje del HGP, las tecnologías y conocimientos sobre la biomedicina en general y la medicina genética en particular avanzaron en múltiples direcciones. La mejora de los mapas físicos y genéticos produjo la eclosión de los estudios sobre muchas enfermedades genéticas que, hasta ese momento, eran experimentalmente inabordables. Esto resultó en la caracterización de los genes vinculados a las enfermedades mendelianas (aquellas causadas por un único gen, como la fibrosis quística por ejemplo) más relevantes que afectan a ser humano.
La mejor frase que puede resumir la revolución científica y tecnológica producida en este fascinante periodo de desarrollo y cooperación, la anticipó Aravidna Chakrarvarti cuando se consiguió el primer borrador en 2001: "el proyecto genoma humano transformará la medicina una vez y para siempre".

Los tests genéticos podrán emplearse para establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad,

 3. El aislamiento de genes relacionados con las enfermedades comunes. Los estudios de asociación genética en la Enfermedad de Alzheimer.

A deferencia de las enfermedades hereditarias clásicas, la enfermedad de Alzheimer es una patología compleja, es decir, su herencia no es mendeliana. Esto significa que van a estar causadas por muchos genes a la vez y, para colmo, modulados por factores ambientales. Esta complejidad hace que descubrir un gen vinculado a una enfermedad como la Demencia tipo Alzheimer sea mucho más difícil. Aún así, sabemos que el primer paso para tratar de erradicar una patología compleja es conocer sus causas últimas.

En el caso concreto de las demencias se sospecha que tienen un fortísimo componente genético y, por ello, los científicos de todo el mundo están lanzando colosales estudios de asociación genética para identificar las causas genéticas de la enfermedad.

Conocer los genes vinculados a la enfermedad de Alzheimer puede llegar a ser extremadamente útil. Por ejemplo, este conocimiento permite diseñar nuevas estrategias preventivas, diagnósticas o sugerir nuevas dianas de tratamiento. Todos estos tests genéticos se podrán emplear para establecer un diagnóstico precoz de la enfermedad, podrán efectuar un diagnóstico más preciso e incluso podrán llegar a establecer la susceptibilidad de cada individuo a padecer la enfermedad de alzheimer (medicina predictiva). Con estos datos, diseñar unas estrategias racionales de neuroprotección (previniendo la muerte de neuronas) en aquellos individuos que tengan riesgo de padecer la enfermedad podrá ser una realidad.

En esta línea de desarrollo neoCodex (www.neocodex.es) trabaja activamente. Para ello se está generando uno de los biorrepositorio de la Enfermedad más importantes del país. Con este fin cooperamos con investigadores clínicos del Hospital Virgen de la Arrixaca de Murcia, el Hospital de la Paz de Madrid y la Fundació ACE de Barcelona. Nuestros proyectos, además, reciben un importante apoyo económico de la Fundación Alzheimur existiendo, además, un convenio marco de cooperación con la Fundación estatal CIEN (Fundación Centro de Investigación de enfermedades neurológicas). Todo ello potencia nuestras actividades permitiendo afrontar procesos de innovación reales.

Concretamente nuestro trabajo trata de dar un nuevo enfoque en el procesamiento de datos genómicos disponibles para la enfermedad de Alzheimer. Para ello aplicamos tecnologías bioinformáticas vanguardistas que nos ayudan a reinterpretar los millones de estudios de ADN disponibles de pacientes con la enfermedad. En la actualidad contamos con datos de más de 1000 millones test genéticos de individuos con la enfermedad de Alzheimer otras patologías neurodegenerativas y sus correspondientes controles. Estos datos crudos los estamos escudriñando con algoritmos matemáticos nuevos para tratar de buscar combinaciones genéticas óptimas que expliquen la aparición de esta enfermedad. Con la depuración, mejora e interpretación de todos los resultados obtenidos trataremos de aportar nuevas pistas que conduzcan al aislamiento de los genes implicados en la neurodegeneración.

La revolución genética de la medicina está ya en camino y la interpretación apropiada de los datos masivos que estamos obteniendo es el verdadero cuello de botella que debemos superar para hacer realidad el sueño científico de la predicción de individuos en riesgo y de la erradicación de la Enfermedad de Alzheimer.

Agustín Ruiz Laza, es Director de I+D del Departamento de Genómica Estructural. Neocodex. Sevilla